פרשן מקרא, הוגה דעות ומדינאי.
נולד בפורטוגל ושימש כשר האוצר של המלך. מאוחר יותר נרדף על ידי השלטון ועבר לספרד. גם בספרד היה בעל השפעה רבה בחצר המלך, עד לגירוש היהודים מספרד ב-1492. אז עבר לאיטליה וגם שם היה דמות מרכזית בחצר המלכות של נאפולי. פירושו לתורה ולנביאים מעמיק מאוד ומתבסס על השכלתו הפילוסופית הרחבה. בכל נושא הוא פותח בהצגה של שורת שאלות עליה הוא משיב בהרחבה לאחר מכן. חיבר גם פירוש לספר מורה הנבוכים של הרמב"ם, וחיבורים הגותיים ומקוריים. דון יצחק אברבנאל נפטר בגיל 71 בעיר ונציה ונקבר בפדובה. בנו יהודה אברבנאל היה פילוסוף חשוב גם הוא.