ריאיון עם ד"ר רות גרוס-איסרוף מהיחידה למחקר פסיכיאטרי בביה"ח גהה על המאמץ לזהות מאפיינים חומריים במוחות של מתאבדים
בשנות החמישים של המאה העשרים פותחו התרופות היעילות הראשונות נגד דיכאון (אנטי-דפרסנטים). בשנות השישים התחילו לחקור מוחות של אנשים שהתאבדו, בדיקות שלאחר המוות (post mortem), מתוך ההנחה שהם מהווים חלק מאוכלוסיית הסובלים מדיכאון. ההשערה היתה שב"מוח הדיכאוני" יש מאפיינים נוירוכימיים שמבדילים אותו מ"מוח רגיל". כיום מתברר שרוב המתאבדים אינם דיכאוניים - הלכה למעשה, רוב המתאבדים הם סכיזופרנים או אלכוהוליסטים. כך שבניגוד למה שסברו מלכתחילה, המחקרים על מוחות המתאבדים לא נגעו לדיכאון בלבד.
נקודת המוצא של המחקרים על הבסיס הנוירוכימי של ההתאבדות היתה האפשרות לשינוי מהלך המחלות הקשורות אליה באמצעות תרופות. הסתבר כי תרופות שפועלות על המערכת הסֶרוֹטוֹנֶרגית (לאמור, שהשליח העצבי בה הוא הסרוטונין, המכונה גם 5-HT) והאַדרֶנֶרגית (לאמור, שהשליח העצבי בהן הוא נוֹר-אַדרֶנלין) שיפרו את מצב החולים. זהו מקור ההשערה בדבר "כשל" בצמתים העצביים (הסינַפְּסות) של מערכות עצביות אלו, כשל שניתן לתיקון על ידי תרופות מתאימות. לכן התחילו לחקור את סוגי הקולטנים (רצפטורים) השונים לשליחים העצביים סֶרוטונין ונור-אדרנלין במוחות של מתאבדים.
|
שליחים עצביים, קולטנים וזיהוי
בצמתים העצביים מועבר מסר מתא עצב אחד למשנהו, בדרך כלל תוך התקשרות השליחים העצביים (נוֹירוֹטרַנסמיטֶרים) לקולטנים (רצפטורים). עד כה התגלו כ-20 סוגי קולטנים לסרוטונין וכ-5 סוגי קולטנים לנור- אדרנלין. חלק מהקולטנים שוכנים בקרומית התא מקבל המסר ("קולטנים אחר-סינפטיים"), אך יש כאלה השוכנים בקרומית התא השולח את המסר ("קולטנים קדם-סינפטיים"). הקולטנים הקדם - סינפטיים אחראיים על הקליטה בחזרה reuptake) ) של הסרוטונין.
במערכת הסרוטונרגית, למשל (שהשליח בה הוא, כאמור, הסרוטונין), עוצמת האות, שתלויה בכמות הסרוטונין שמגיע לקולטנים בתאים מקבלי המסר, ניתנת לבקרה הן על ידי צפיפות הקולטנים הקדם-סינפטיים, והן על ידי צפיפות הקולטנים האחר- סינפטיים. הסרוטונין, ככל שליח עצבי, נקשר לקולטנים שלו על בסיס המבנה המרחבי המתואם שלהם ("כמו מפתח למנעול"). אולם ניתן לייצר חומרים סינתטיים שעשויים אף הם להיקשר לקולטני הסרוטונין, ולסמנם בסימון רדיואקטיבי. בדומה לכך, ניתן לייצר חומרים מסומנים רדיואקטיבית עבור הקולטנים במערכת האדרנרגית, הפועלת על בסיס השליח העצבי נור-אדרנלין. |
 |
פרוסות מוח וממצאים סותרים |
"בשנים 1986 - 1991 נערך מחקר בראשות פרופ' ענת ביאגון ובהשתתפותי", מספרת הד"ר רות איסרוף מהיחידה למחקר פסיכיאטרי בביה"ח גהה. "במחקר נבדקה צפיפות הקולטנים לסרוטונין, אדרנלין ואוֹפּיאָטים שונים (חומרים "דמויי אופיום"; הכוונה לשליחים עצביים מקבוצת האֶנדוֹרפינים ודומיהם) במוחות של מתאבדים והושוותה לצפיפותם במוחות של קבוצת ביקורת - אנשים שמתו מוות אלים. במחקר, שנערך במכון וייצמן, נעשה שימוש בשיטת האוטורדיוגרפיה הכמותית אשר פותחה באותו צוות מחקר. בשיטה זו פורסים פרוסות דקות מאד של המוחות, בעובי 40 מיקרומטר, מדגירים אותן (לאמור - מחזיקים אותן יחד) עם החומר הרדיואקטיבי, וחושפים אותן בפני סרט צילום. סרט צילום שנחשף לקרינה רדיואקטיבית משחיר כשמפתחים אותו. היכן שהיה קישור גבוה יותר, יותר חומר מסומן רדיואקטיבית נקשר לקולטנים, והשטח המתאים בצילום כהה יותר. כל רמת השחרה בשטח שהוגדר מתוך צילום כזה מיוצגת, בעזרת תוכנה של ניתוח-תמונה, על ידי מספר. מספר זה מתורגם לריכוז החומר. מידת הקישור של החומר הרדיואקטיבי - ריכוזו בשטח שהוגדר מתוך צילום פרוסת המוח - תלויה בזיקה (affinity) שבין מולקולות החומר לקולטן (זיקה זו שביניהם תלויה במבנה שלהם, ואינה מעניינו של מחקר זה) ובצפיפות הקולטנים.
היינו קבוצת המחקר הראשונה שיישמה את שיטת האוטורדיוגרפיה הכמותית לצורך מחקר של מוחות מתאבדים. שיטה זו מצטיינת ברמת הפרדה (רֶזוֹלוּציה) גבוהה - הגענו להפרדה שמאפשרת לראות שכבת תאים בודדת. בשיטתנו ניתן, למשל, להבחין בכל שכבה ושכבה מתוך שש שכבות התאים בקליפת המוח הגדול (הקוֹרטֶקס), בשכבות ההיפוקמפוס ובמבני מוח אחרים. כך יכולנו להגדיר אזורים במוח באופן מדויק ביותר. בשיטת האוטורדיוגרפיה הכמותית ניתן גם לחקור מספר רב מאד של סוגי קולטנים. הגענו לבדיקת 11 סוגי קולטנים ב-50 אזורי מוח שונים.
המחקרים הרבים שנערכו על הנוירוכימיה של ההתאבדות הגיעו למסקנות סותרות. היו חוקרים שמצאו צפיפות רבה יותר של קולטנים מסוג מסוים במוחות של מתאבדים יחסית לקבוצת הביקורת, והיו חוקרים שמצאו צפיפות נמוכה יותר של אותו סוג קולטנים. היו שדיווחו על צפיפות רבה יותר בחלק מסוים של מוחות המתאבדים, כגון בהיפוקמפוס, ונמוכה יותר בקורטקס הקדם-מצחי (pre-frontal), אך היו שמצאו את ההפך. התנהלו ויכוחים רבים בין החוקרים: האם אמנם הנבדקים היו דכאוניים? האם הנבדקים נטלו תרופות אשר היו עשויות להשפיע על צפיפות הקולטנים? האם המדגם היה מייצג? כמה זמן עבר מאז המוות ועד שנערכה הבדיקה? האם צפיפויות הקולטנים נבדקו בדיוק באותם האזורים על ידי קבוצות מחקר שונות?
|
ניסיון לפענח את החידה המרה |
נקודת המוצא במחקרי על מוחות המתאבדים היתה הן הבעייתיות במסקנה האפידמיולוגית, שהתאבדות היא תמיד קצה-הדרך של דיכאון, והן אי-האחידות של הממצאים. לפיכך, ראשית, פיתחנו גישה שטוענת כי אובדנות (הנטייה להתאבדות) היא מחלה. זוהי מחלה ספציפית ובלתי-תלויה במחלות פסיכיאטריות אחרות, כך שהיא עשויה להתקיים בד בבד עם דכאוניות, אך גם יחד עם סכיזופרניה, עם הפרעה טורדנית-כפייתית, עם אלכוהוליזם - במקביל לכל מחלה שמאובחנת על ידי הפסיכיאטריה כיום. אובדנות עדיין אינה מוגדרת בספרות הפסיכיאטרית כמחלה בלתי-תלויה אך אני מניחה שבמגדירים הבאים של המחלות הפסיכיאטריות היא אכן תרשם ככזאת.
אחד הדברים המתסכלים בחקר האובדנות הוא שאף אחד מהמנבאים ההתנהגותיים שלה אינו די תקף. לפי הגדרתה, זאת המחלה הפסיכיאטרית היחידה שמתים ממנה. כדי למנוע את מות החולים ניסו לנבאה לפי גיל, מין, היסטוריה של מחלות, מעמד סוציואקונומי, סוג אישיות, ועוד. ואולם התאבדות תמיד באה כרעם ביום בהיר. לכן פנו למחקר הנוירוכימי בתקווה שהפיזיולוגיה המולקולרית תאפשר ניבוי תקף יותר. בדרך כלל התייחסו לצפיפות של סוג קולטנים מסוים כמדד לרמת הפעילות של המערכת העצבית המתאימה, וניסו למצוא הבדלים בין מוחות אובדניים לבין מוחות אחרים.
מכיוון שמחקרים שנערכו על סוג קולטנים אחד אינם מספקים מידע חד-משמעי ביחס להבדל בין מוחות של מתאבדים למוחות של אנשים אחרים, ניתחתי מחקר שעשינו בשיטת האוטורדיוגרפיה הכמותית. סימנו חומר אחד ובדקנו את מידת הקישור שלו לסוג אחד של קולטנים לפי ריכוז החומר המסומן בכל אזור מוח. וכך עבור כל סוג וסוג של קולטנים באזורים שונים במוחות של מתאבדים לעומת מוחות ביקורת. קיבלנו מאסה עצומה של נתונים, עליהם יישמתי שיטה סטטיסטית מתאימה, וזאת במגמה לאחד את המידע שאספנו לתוך גישה רב- מערכתית. בכל אזור מוח שבדקנו, חישבנו את המתאמים (הקשרים הסטטיסטיים) בין הריכוזים של החומרים השונים. כדי לבדוק אם דפוס המתאמים עשוי לנבא איזהו מוח אובדני, ניסינו לייחס כל אזור מוח שנבדק לקבוצת המתאבדים או לקבוצת הביקורת על סמך המתאמים שנמצאו בו. יכולת הניבוי שהישגנו היא גבוהה: רק 3.6% מהאזורים שנלקחו מתוך מוחות קבוצת המתאבדים שויכו בטעות לקבוצת הביקורת ורק 8.3% מתוך האזורים שנלקחו מתוך מוחות קבוצת הביקורת שויכו בטעות לקבוצת המתאבדים.
ריכוז החומר שנקשר באזור מוח מסוים מבטא את צפיפות הקולטנים לחומר זה באותו אזור. צפיפות הקולטנים נחשבת כמדד לפעילות של המערכת המתבססת על השליח העצבי שלהם. דפוסי המתאמים (הקשרים הסטטיסטיים) בין הריכוזים של החומרים השונים מעידים על דפוסי הפעילויות של המערכות העצביות המתאימות. דפוסים אלה מבחינים בין מוחות המתאבדים ומוחות הביקורת. מסקנתי היא שמה שקורה במוחות של מתאבדים הוא הפרה של שווי-המשקל הרגיל בין הפעילויות של המערכות הללו.
חיפוש הבסיס הנוירוכימי לאובדנות אינו יכול להסתמך על שוני ביחס לסוג קולטן יחיד, כפי ששיערו החוקרים עד כה, אלא יש לחקור סוגי קולטנים רבים ככל האפשר כדי להשוות בין הדפוסים הכוללים של פעילויות המערכות העצביות המתאימות. את ההבדלים בין מוחות של מתאבדים למוחות אחרים חקרנו בהתייחס לסוגי קולטנים שונים של סרוטונין, נור-אדרנלין ואופיאטים למיניהם. כדי לקבל תמונה שלמה יותר יש לחקור גם קולטנים של דופאמין ואצטיל-כולין.
לקריאה נוספת:
"The Suicide Brain: a Review of Post-Mortem Receptor/transporter Binding Studies"
R. Gross-Isseroff, A. Biegon, H. Voet, and A. Weizman,
"Neuroscience and Biobehavioral Reviews", 22(5), 653-661,1998
